加科思－Ｂ

Pan-KRAS賽道最近披露了一組很值得細看的數據。

加科思(01167)公佈了 JAB-23E73 在胰腺癌患者中的一期研究結果。爬坡試驗數據公佈了42例病人的安全性數據；而在160mg以上治療組，報告了13例KRAS突變胰腺癌患者療效數據。這也是小分子Pan-KRAS抑制劑第一次披露的臨牀一期數據，雖然不是完整的臨牀一期數據，但也是迄今爲止全球開發小分子Pan-KRAS抑制劑公司中最多的臨牀數據，讓我們有機會和美股網紅Revolution Medicine的臨牀III期的分子膠RMC-6236（pan-Ras抑制劑，而不是pan-kras抑制劑）有一些初步的比較。

目前披露的JAB-23E73安全性數據來自 42例患者。其中 三級治療相關不良事件爲11.9%，沒有觀察到四級或五級治療相關不良事件，同時也沒有出現 三級及以上的胃腸道毒性。和Revelution 的分子膠相比，RMC-6236在2L+單藥三級以上治療相關副反應是34%，而 JAB-23E73僅爲11.9%，是RMC-6236的1/3。 

Pan-RAS抑制劑之所以難做，很大一部分原因就在於安全性。RMC-6236在公開數據中比較常見的不良反應包括皮疹。加科思的皮膚毒性相比非常低，且無三級及以上的毒性。

而JAB-23E73目前看到的一個特點是胃腸道毒性非常低。如果這個安全性在後續試驗中能夠保持，那麼它在聯合化療的治療中的潛力會明顯更大。

JAB-23E73雖然沒有披露血液及肝腎毒性，但從總的三級治療相關不良事件爲11.9%來看，所以也可以推測這方面的毒性不會很高。RMC-6236的血液及肝腎毒性三級治療相關不良事件爲4%-7%，綜合來看JAB-23E73安全性更優。

關於JAB-23E73療效一直是業界關注的話題，因爲到目前爲止，還沒有公司披露小分子Pan-KRAS抑制劑的治療效果。

JAB-23E73在160mg以上治療組中，在可評估的 13例KRAS突變胰腺癌患者中，有 2例是二線治療，剩下 11例都是三線或三線以上的患者。換句話說，這幾乎是一組高度後線的胰腺癌患者，估計在一期臨牀試驗中，醫生比較謹慎，主要入組了三線或三線以上的患者。肺癌的臨牀數據讀出中經常看到二線及以上的臨牀數據合併報告，但胰腺癌二線或三線及以上病人的治療結果差異非常大，所以一般公司會把二線治療的數據和三線以上的治療數據分開公佈。

在這13例（2例是二線治療， 11例都是三線或以上的患者）客觀緩解率 ORR達到38.5%（5/13），疾病控制率 84.6%（11/13）。

如果只看數字，很多人第一反應可能是樣本量不大。但把患者線數結構和競爭對手的數據放在一起看，這組結果的含金量很高。

RMC-6236在胰腺癌患者中：

RMC-6236二線治療的 ORR約29% （RAS突變）
RMC-6236三線及以上治療的 ORR約22%

RMC-6236沒有把二三線病人合併報告，所以這兩個分子很難頭對頭的比較。

加科思大概是因爲二線病人數太少，所以不同線數患者合併報告了。加科思沒有報告2例二線治療的病人有幾個是PR，如果簡單做一個橫向對比，就會出現一個比較有意思的現象。

假設1：2L二個病人當中一個患者PR。加科思那麼2L或3L的ORR顯著高於RMC-6236：2L（50% VS 29%）；3L（36% VS 22%），：

假設2：2L二個病人當中2個患者PR，加科思2L或3L的ORR依然比RMC-6236高：2L（100% VS 29%），3線（27% VS 22%）：

由於二線只有兩個病人，所以還不能說明療效，但以三線以上有11個患者，JAB-23E73目前看到的ORR是27或36%，均高於RMC-6236在三線患者中的 22%，甚至高於RMC-6236其二線患者的 29%。

當然， JAB-23E73目前的樣本量還很小。但至少說明一點：
這個分子已經具備了不輸給RMC-6236的療效信號。

監管層最近的一個動作，其實也說明了一些問題。

中國藥監局藥審中心（CDE）已經批准 JAB-23E73聯合吉西他濱和白蛋白紫杉醇 用於 KRAS突變胰腺癌一線治療，並直接開展 Ph1b/3試驗。

這其實是一個很快的開發路徑。很多first-in-class的小分子藥物通常會先從二線或者三線試驗做起，而能夠比較早推進到一線聯合治療，往往意味着監管機構對其 安全性和早期療效信號是認可的。

再把視角拉遠一點，其實Pan-KRAS這條賽道的核心邏輯非常簡單。

KRAS是腫瘤領域最重要的驅動基因之一。

在所有實體瘤中，大約 1/4的腫瘤與KRAS突變有關。其中包括：

· 胰腺癌（約90%）

· 結直腸癌（50%）

· 非小細胞肺癌（30%左右）

如果Pan-KRAS抑制劑能夠成功覆蓋多種KRAS突變亞型，那麼理論上的適應症空間是 多個重磅癌種疊加。

也正因爲這個潛在市場空間，目前全球Pan-KRAS賽道的估值已經非常高。

最典型的例子就是 Revolution Medicines。

RMC-6236是其核心資產，目前公司市值接近200億美元左右，基本上就是押注Pan-RAS這一條管線。

而加科思目前的市值大約 50億港幣左右（約6-7億美元級別）。如果單從市值對比來看，兩家公司之間的差距接近 二十倍。

當然，這裏面有很多因素，比如Revolution在美股，流動性充裕，數據相對更成熟。

但如果未來 JAB-23E73的數據持續更新，並且在更大樣本量中保持類似療效和安全性，那麼Pan-KRAS賽道的競爭格局可能不會是“一家獨大”。

對投資者來說，接下來幾個節點可能會比較關鍵：

第一，是 JAB-23E73更大樣本量的臨牀數據更新。
第二，是 一線胰腺癌聯合治療試驗的進展。
第三，是Pan-KRAS賽道未來可能出現的 頭對頭競爭格局。

過去一年，Pan-(K)RAS賽道幾乎被認爲是 RMC-6236一枝獨秀。但隨着JAB-23E73的數據逐漸披露，這條賽道可能會開始出現新的變量。

Pan-KRAS這個故事，也許纔剛剛開始。